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CD146分子促進乳腺癌侵襲轉移的機制研究
資料類別
   生物農醫畢業論文(設計)
課程(專業)
  細胞生物學
關鍵詞
  腫瘤轉移侵襲|乳腺癌
適用年級
  研究生
身份要求
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文件格式

  pdf
文件大小
  6374K
發布時間
  2019-09-24 19:50:00
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發布人   kj008

 內容簡介:
   CD146分子促進乳腺癌侵襲轉移的機制研究,博士學位論文,共79頁。
  摘要
  侵襲轉移是惡性腫瘤最致命的特征,該過程受到腫瘤細胞本身、腫瘤微環境以及腫瘤細胞與遠端臟器相互作用等一系列因素的復雜調控,并導致大于90%腫瘤相關性死亡。我們實驗室及其他實驗室的研究均表明細胞黏附分子CD146分子與惡性腫瘤相關,可能參與腫瘤侵襲轉移的過程。然而, CD146 分子在腫瘤轉移侵襲過程究竟發揮什么作用,其中涉及的機制及相關信號通路又是什么,都不是很清楚。
  在此項研究中,我們選用乳腺癌為研究模型來探索CD146 分子在腫瘤侵襲轉移中的功能及其中涉及的機制。我們發現在上皮性質乳腺癌細胞中過表達CD146 分子導致了上皮-間質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT),細胞形態由緊密連接的鋪路石狀變為長梭形,上皮細胞標記分子E-cadherin 及Cytokeratin 表達下調,而間質細胞標記Vimentin 及Fibronectin 重新表達,細胞也因此獲得極強的遷移及侵襲能力,以及某些類似于乳腺癌干細胞的特征。同時,在間質性質乳腺癌細胞中下調CD146 表達將抑制乳腺癌細胞的間質特征及惡性轉移行為。我們進一步探索了CD146 誘導EMT 發生的分子機制,發現CD146的過表達激活了小G 蛋白RhoA,進而上調EMT 重要轉錄因子Slug 的表達;Slug在轉錄水平抑制EMT 關鍵分子E-cadherin 的表達,從而起始整個EMT 過程。
  更重要的是,原位移植乳腺癌小鼠模型表明CD146 誘導乳腺癌細胞發生EMT 在體內水平促進腫瘤形成,降低腫瘤分化程度,并促進腫瘤發生原位侵襲及遠端轉移。同時,我們對505 例乳腺癌組織進行免疫組化分析發現,D146
  的表達與腫瘤分級高、細胞增殖標記分子Ki-67 的表達以及患者預后差相關。更有意思的是,CD146 分子在惡性程度及致死率最高并具有EMT 特征的三陰性乳腺癌中高表達(68.9%),并與E-cadherin 的表達呈負相關,為我們之前的細胞實驗及動物實驗提供臨床依據。總而言之,我們的研究表明CD146 分子通過誘導乳腺癌細胞發生EMT 的機制來促進乳腺癌的侵襲轉移,因此,CD146 可以作為治療乳腺癌的一個新靶標,尤其是針對三陰性乳腺癌。
  我們的后續工作中發現,CD146 過表達后完全間質轉化的乳腺癌細胞在Matrigel 膠上能自發形成血管樣結構,或者與人臍靜脈內皮細胞HUVEC 共同形CD146 分子促進乳腺癌侵襲轉移的機制研究成血管樣結構,而靶向CD146 的siRNAs 則可以抑制這些功能,暗示著CD146分子誘導EMT 發生可能進一步參與了腫瘤血管擬態或馬賽克血管形成。也就是說, CD146 分子可能促進乳腺癌細胞發生上皮- 間質- 內皮轉變(Epithelial-Mesenchymal-Endothelial Transition,EMET)。同時,為了進一步探索CD146 誘導EMT 發生下游復雜的信號調控網絡,我們結合了SILAC 標記及Affymetrix 基因芯片的方法,試圖從蛋白水平及mRNA 水平揭示在乳腺癌細胞中由CD146 表達引起的信號通路及調控網絡的變化,希望借此來發現CD146 分子的新功能及新機制。
  本論文的第二部分工作為利用Cre-LoxP 系統構建內皮特異性CD146 基因敲除小鼠,在體內水平探索CD146 分子在血管生成中的功能。我們在小鼠CD146基因啟動子區及第一個外顯子區兩端的內含子區插入兩個LoxP 位點,獲得CD146 條件性基因敲除小鼠(CD146floxed/floxed),再將該小鼠與內皮細胞特異性表達Cre 酶的小鼠(Tie2Cre/+)進行雜交,最終獲得內皮特異性CD146 基因敲除小鼠(CD146EC-KO)。該小鼠不會胚胎致死,且可正常繁育后代,成體中視網膜血管形態及密度均未見異常。為了進一步探索CD146 分子在病理血管生成中的作用,小鼠黑色素瘤細胞B16F10 及纖維肉瘤細胞MCA-205 被皮下注射到CD146EC-KO小鼠及野生型對照小鼠(WT)體側。16 或24 天后,在CD146EC-KO 小鼠體內生長的B16F10 及MCA-205 腫瘤體積均分別比對照小鼠小39.1% 或者54.2%,而CD31 標記的腫瘤血管密度也更少。主動脈實驗表明CD146EC-KO 小鼠血管重新生成的能力也比對照小鼠更弱。這些體內實驗結果說明CD146 分子可能不參與胚胎發育過程中的血管發生及血管生成過程,也不影響成體中某些正常的血管生成過程,而是在病理的血管生成過程,例如腫瘤生長,發揮著關鍵作用。
  關鍵詞:CD146,腫瘤轉移侵襲,乳腺癌,上皮-間質轉化(EMT),E-cadherin,RhoA,Slug,三陰性乳腺癌,靶標,基因敲除小鼠,腫瘤血管生成

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